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1806年1月12日, 波旁王朝那不勒斯以及两西西里国王费迪南德三世下令把Panormita研究学院改成大学并规定大学可以对神学, 医学, 法律和哲学专业授予学位。国王这一举动可谓众望所归, 巴勒莫终于有了第一所正式意义上的大学。早在1400年, 其实,（也许之前的两个世纪）在巴勒莫就已经存在方济各教派大学，他们教授神学, 圣经, 教会法和哲学, 大学也对非教会人员开放, 所修学位也可以被其他学院认可。1550年, 诞生了耶稣会教会学院, 它取代了方济各教派大学成为了当时最重要的教学研究机构。 在雄伟的马西莫学院, 也就是今天西西里大区图书馆的所在地, 教徒们获得了教皇的许可, 可以为学习哲学以及神学的学生授予学位。

1767年12月1日, 耶稣会士被那不勒斯和西西里的波旁王朝清除, 他们所以的财产, 包括图书馆, 都被王权没收。1778年7月31日, 国王委派一个代表团重新组建巴勒莫大学, 一方面大学继续进行“语言的教导”, 一方面增设了“物的教学”, 即开设了几何学、经济学、农学和商业学。至此, 未来的巴勒莫大学初具雏形。

随着1860年加里波第的到来以及萨瓦王国和西西里岛的合并, 大学完全失去了当初的神学性, 神学系最终被关闭, 取而代之的是工程系和建筑系。大学从此成为了深入探讨政治和交流社会生活的圣地。随着时间推移, 19世纪末20世纪初巴勒莫大学的学生已经遍布整个西西里, 他们成为艺术、建筑、文学领域的佼佼者并为西西里城市化做出了重要的贡献。很多巴勒莫大学的毕业生开始步入政坛, 成为西西里乃至意大利的重要领导者。

第二次世界大战给大学的人员和机构造成了巨大的损害。战后, 大学渐渐恢复运行, 尽管经济资源依然严重匮乏, 社会仍然百废待兴。从此时开始, 为了满足不断增长的教学需求和国际科学研究活动的发展, 学校开始了一系列深刻的变革, 大学由此也诞生了许多著名科学家：从1801朱塞普·皮亚齐发现的第一颗小行星到为现代原子系统作出了决定性贡献化学家斯坦尼斯劳康尼查罗, 再到1559年获得诺贝尔物理学奖的埃米利奥·塞格雷, 巴勒莫校子人才辈出。