GABA & “LITTLE BRAIN”: RUOLO EMERGENTE NEL CONTROLLO DELLA MOTILITÀ INTESTINALE

Abstract

L’acido gamma-ammino butirrico (GABA) è ampiamente riconosciuto come principale neurotrasmettitore inibitore nel sistema nervoso centrale dei mammiferi. Tuttavia numerose evidenze sperimentali suggeriscono una sua azione anche a livello del sistema nervoso enterico (o “little brain”), sezione del sistema nervoso periferico deputata al controllo della funzionalità del tratto gastrointestinale (GI). Dal momento che, ad oggi, gli effetti del GABA rimangono ancora non chiari e sembrerebbero dipendere dalla porzione del tratto GI considerata o dal modello animale esaminato, lo scopo di questo lavoro è stato quello di studiare l’effetto del GABA sulla contrattilità della muscolatura circolare del colon distale nel modello murino. A tal fine sono stati utilizzati: i) un bagno per organo isolato verticale, al fine di registrare, in strip muscolari, l’attività meccanica spontanea e le risposte contrattili evocate tramite stimolazione elettrica dei neuroni colinergici enterici ii) un sistema Trendelenburg modificato, attraverso il quale la graduale distensione della parete intestinale induce, in via riflessa, la comparsa di contrazioni ritmiche capaci di propagarsi in direzione aborale, identificabili come onde peristaltiche. Il GABA fino alla dose di 1mM non influenzava significativamente l'attività meccanica spontanea delle strip muscolari, ma al contrario induceva effetti differenti sulle risposte evocate, in relazione alla concentrazione utilizzata. A basse concentrazioni (10-100 µM) il GABA provocava un significativo aumento dell'ampiezza delle contrazioni colinergiche neurali e dell'ampiezza e frequenza delle contrazioni peristaltiche. Gli effetti eccitatori erano antagonizzati dal pretrattamento dei campioni con l’antagonista selettivo del recettore GABAA (bicucullina), che di per sé riduceva le contrazioni colinergiche neurali e l’attività peristaltica, e mimati dal muscimolo, agonista selettivo del recettore GABAA. Al contrario, elevate concentrazioni di GABA (0.5-1 mM) causavano un effetto inibitore sulle contrazioni colinergiche neurali e sull’attività peristaltica. Tali effetti inibitori venivano antagonizzati dal pretrattamento dei campioni con phaclofen, antagonista selettivo del recettore GABAB, che di per sé non mostrava effetti rilevanti sull’attività meccanica, e mimati dal baclofen, agonista dei recettori GABAB. Infine, la somministrazione dell’agonista ed antagonista dei recettori GABAC non mostrava alcun effetto significativo sulle risposte indotte dal GABA. In conclusione i nostri dati suggeriscono un ruolo per il GABA come neuromodulatore del rilascio di acetilcolina dai neuroni enterici nel colon distale murino, attraverso una differente attivazione dei recettori GABAA e GABAB. I recettori GABAA appaiono tonicamente attivi essendo reclutati a basse concentrazioni di GABA, ed aumentano il rilascio di acetilcolina dai neuroni enterici. I recettori GABAB, reclutati ad elevate concentrazioni di GABA, indurrebbero effetti opposti, riducendo il rilascio di acetilcolina. Tali effetti si riflettono sulla funzionalità gastrointestinale, modulando il pattern motorio peristaltico e conseguentemente la propulsione del contenuto luminale lungo la porzione distale del tratto GI.