Progettazione e sintesi di nuovi complessi metallici potenziali inibitori di FGFR4

Abstract

I pathways di segnalazione che coinvolgono il recettore del fattore di crescita dei fibroblasti 4 (FGFR4) risultano alterati in varie tipologie di tumori [1] ed è stato dimostrato come l’interruzione della segnalazione FGF19/FGFR4 interrompa la proliferazione e induca l’apoptosi delle cellule tumorali, offrendo grandi promesse terapeutiche. [2-4] Allo scopo d’individuare nuovi leganti FGFR4, sono stati effettuati degli studi di modellistica molecolare (Fig. 1) che, riferendosi alla struttura del ponatinib, noto inibitore di FGFR4, [5] il cui utilizzo è ostacolato dall’elevata lipofilia e da effetti secondari, hanno consentito di generare una “Drug Discovery Library” di oltre 30 nuovi potenziali ligandi dotati di un sito chelante per ioni metallici, attivabili in ambiente ipossico, caratteristico delle cellule tumorali. Le due molecole più promettenti, tra quelle disegnate, sono state sintetizzate.