Le prime notizie sull’istituzione di enti di alta formazione a Palermo rimontano al Medioevo: infatti già nel XIV secolo il Comune deliberò di assumere e di stipendiare docenti che, insieme ai religiosi degli ordini domenicano e francescano, insegnassero nei loro Studia. Tuttavia, le reiterate istanze di costituzione di uno Studium sul modello di quelli già fiorenti in Italia e in Europa rimasero senza esito, sia per difficoltà degli ordini religiosi (che fornivano i docenti), sia per l’opposizione del Comune di Catania (che sosteneva il proprio Studium). Pertanto, solo nel 1498 un ordine del sovrano stabilì che anche a Palermo s’istituisse uno Studium generale., di fatto il primo ateneo, che per ragioni organizzative coincise col preesistente Studium dei Domenicani. A esso s’affiancò, nel 1550, un Collegio dei Gesuiti (successivamente denominato Collegio Imperiale per riconoscimento del sostegno dato da Carlo V alla sua istituzione), che già dalla fine del secolo assunse un ruolo preminente mentre declinava lo Studium dei Domenicani.
Nei primi del Seicento, grazie a sussidi del Senato cittadino e a donazioni di privati, il Collegio consolidò la propria posizione, giustificando l’istanza, presentata nel 1632 anche dalle autorità civili, d’istituzione di una Universitas Studiorum che comprendesse le preesistenti cattedre filosofiche, teologiche e umanistiche e le integrasse con quelle mediche. L’autorizzazione regia del 1637 non ebbe però seguito a causa di contrasti tra varie autorità che generarono un diffuso malcontento, sfociato nel 1647 in una sommossa che bloccò l’iter istitutivo ma non il fermento culturale cittadino: nel 1647 la congregazione dei Filippini istituì, nel proprio oratorio, una biblioteca pubblica, e nel 1649 il Senato accordò il proprio patrocinio all’Accademia di Anatomia, fondata nel 1645 e che consolidò l’organizzazione delle ricerche e degli insegnamenti di medicina, iniziatisi nel 1575 per iniziativa di Gianfilippo Ingrassia.
Tra il 1689 e il 1697 altre istanze del Senato palermitano propugnarono l’istituzione di un ateneo che contrastasse quello di Catania, all’epoca l’unico autorizzato a concedere il titolo finale. Anche queste rimasero senza esito e si dovette attendere il secolo successivo per vedere la fondazione di un’Accademia gestita dai Teatini nel loro convento, diventato poi sede originaria dell’Ateneo.
Dopo alterne vicende, nel 1767 l’espulsione dalla Sicilia dei Gesuiti comportò la chiusura della loro accademia, che venne subito riaperta sotto il controllo della Giunta di Educazione e autorizzata a continuare gli insegnamenti di Filosofia, Teologia e Scienze mentre s’istituivano quelli di Giurisprudenza e di Medicina. Era la base su cui, nel 1779, fu istituita la Reale Accademia degli Studi, retta dalla Deputazione degli Studi e che continuò la propria attività nel Collegio Massimo già dei Gesuiti.
Regolamentata organicamente nel 1783, la Reale Accademia degli Studi (a cui s’affiancò un convitto per gli studenti) aggiunse alle cattedre preesistenti quelle delle discipline architettoniche, letterarie e scientifiche, che vennero assegnate a docenti di prestigio internazionale come il teatino Giuseppe Piazzi, fondatore dell’Osservatorio Astronomico, aggregato all’Accademia e poi all’Università fino al termine del Novecento. Nello stesso periodo l’Orto Botanico fu trasferito nell’attuale Villa Giulia e anche la sua gestione fu affidata all’Accademia.
Il rapido sviluppo della ricerca e della didattica e l’accresciuto prestigio internazionale, pertanto, sostennero l’istanza di consolidamento dell’istituzione, che con atto sovrano del 12 gennaio 1806 veniva elevata a Reale Università degli Studi, in grado finalmente di potere conferire i titoli finali di laurea (nonostante la persistente opposizione dell’ateneo catanese). Essa alla caduta del Regno delle Due Sicilie fu inserita nel sistema degli atenei del nuovo Stato italiano regolamentate dalla legge Casati del 1859 e, nel 1862, classificata tra quelli del primo ordine. Contestualmente veniva istituita la Scuola di Applicazione per gli Ingegneri, portando le facoltà a sei (Teologia, Filosofia e Lettere, Giurisprudenza, Medicina, Scienze e la citata Scuola per gli ingegneri).
A esse si aggiunsero, nel Novecento, quelle di Agraria, di Architettura, di Economia e Commercio, di Magistero e di Scienze Motorie, oltre a varie scuole di specializzazione e di alta formazione, ubicate anche nelle sedi aggregate di Agrigento, Caltanissetta e Trapani.
Superati non senza difficoltà i periodi delle due Guerre mondiali, della dittatura fascista e della contestazione studentesca, ormai in pieno XXI secolo l’Università degli Studi di Palermo, pur condividendo con altri atenei le difficoltà generate dalla vertiginosa espansione della popolazione studentesca e dalle ristrettezze economiche, generate anche alla propria collocazione geografica, sta affrontando le sfide dell’internazionalizzazione e della collaborazione con gli altri enti di ricerca e di formazione per rispondere sempre meglio alle necessità del territorio di cui è parte.